La Cité du Vatican est le reliquat des anciens États pontificaux. Elle situe sur ce que l'on appelait dans l'antiquité l'ager Vaticanus qui se compose d'une petite plaine (la Plaine vaticane) aux bords du Tibre, se relevant à quelque distance en une colline d'une faible élévation, les Monts Vaticani (colline Vaticane).
Selon les étymologistes anciens, ce nom de Vaticanus tirerait son origine du mot « Vaticinium » ("oracle"), parce que beaucoup de devins auraient résidé de ce côté. D'autres parlent d'une ville étrusque nommée Vaticum, qui aurait jadis existé à cet endroit.
Dès avant la naissance du Christ, furent construites quelques villas, baties autour de "jardins impériaux" qui furent propriété d'Agrippine.
Le fils de cette dernière, l'empereur Caligula (37-41 ap. JC) y fit réaliser un cirque privé, le Circus Vaticanus, dont l'actuel Obélisque du Vatican constitue un de ses seuls vestiges.
C'est là, ainsi que dans les jardins adjacents qu'eut lieu le martyre de bien des chrétiens de Rome à l'époque de Néron (54-68). Saint Pierre fut enterré au nord de ce cirque, dans une nécropole qui longeait une route secondaire, la via Cornelia.
Sur le lieu de sa sépulture, l'empereur Constantin fit édifier entre 326 et 333 une basilique grandiose qui occupait le site de l'ancien cirque romain qui fut alors démolit. L'édifice fut substitué par la basilique actuelle au cours des XVIe au XVIIe siècles.
Situation du Circus Vaticanus, par rapport à la basilique constantinienne et la Basilique actuelle.Puis au Ve, le pape Symmaque y fit construire une résidence dans laquelle quelques personnages illustres vînrent séjourner, tel Charlemagne lors de son couronnement (800). Au XIIe siècle, Célestin II, puis Innocent III la firent rénover.
La construction du Palais du Vatican ne débuta que le pontificat de Nicolas V durant la première moitié du XVe.
Le 20 septembre 1870, après l'évacuation des troupes françaises, Rome est conquise par les troupes piémontaises et rattachée au Royaume d'Italie. Le Pape Pie IX qui résidait au palais du Quirinal (devenu depuis, la résidence officielle des rois d'Italie, puis du président de la République italienne), refusa de reconnaitre la perte de son pouvoir temporel et se réfugia au Palais du Vatican, entrant en conflit avec l'État italien (c'est le début de la « question romaine »). Cette controverse politique durera jusqu'aux accords du Latran en 1929.